Ruolo dei MicroRNA nella patogenesi delle leucemie infantili

imagesIntroduzione.

La leucemiaè il tumore più frequente nei bambini. In circa 1/3 dei casi di tumore insorti prima dei 15 anni di età si fa diagnosi di leucemia più spesso di tipo linfoide acuto (ALL) più raramente di tipo mieloide. Tra i2 e i 3 anni di vita l’incidenza di ALL è da 4 a 5 volte più alta che prima o dopo questa età. Grazie alle nuove strategie terapeutiche la sopravvivenza a 5 anni è aumentata dal 60% nel 1975 al 90% nel 2010. E’ stato altresi’ osservato che l’incidenza di leucemia è 20 volte maggiore nei bambini affetti da sindrome di Down e in questi casi le terapie sono meno efficaci e risultano più tossiche.

Non sappiamo quale sia la causa delle leucemie né perché esse insorgano più frequentemente nell’età infantile. Numerose e diverse anomalie genetiche, che non sono mai presenti nel resto dell’organismo,sono state identificate nelle cellule leucemiche. Alcune di queste anche se non direttamente responsabili della malattia sono diventati importanti strumenti per valutare l’efficacia dei trattamenti, perchè misurano esattamente il numero di cellule leucemiche residue dopo la terapia. In altri casi la mutazione geneticaè responsabile della crescita neoplastica ed è stato possibile sviluppare dei farmaci di tipo molecolare che agiscono specificamente sul loro bersaglio, cioè la proteina mutata delle cellule leucemiche,agendo perciò in maniera efficace e selettiva con effetti collaterali modesti sulle cellule normali (che non hanno il bersaglio).

La recente scoperta dei microRNA ha individuato nuovi meccanismi molecolari alla base della trasformazione delle cellule normali in tumore e ha allo stesso tempo individuato nuovi possibili target terapeutici.Il DNA che è contenuto nel nucleo di tutte le nostre cellule e come una lunga collana di frammenti, chiamati geni, intercalati da sequenze che venivano chiamate “junk”, cioè spazzatura. Mentre i geni portano l’informazione per produrre le proteine, che compongono tutto l’organismo, le sequenze spazzatura erano ritenute inattive e considerate una parte di DNA inutile. Negli ultimi 10 anni si è scoperto che anche il DNA spazzatura è utile perché codifica cioè fa produrre i microRNA, dei piccoli frammenti di RNA che hanno una funzione di regolazione e possono ridurre o bloccare la funzione dei geni. In altre parole se un gene del mio DNA produce una proteina che sopprime l’insorgenza dei tumori, in presenza del microRNAspecifico per quel gene la produzione della proteina potrebbe venire totalmente bloccata. Io mi troverei senza tumorsuppressor e potrei sviluppare un tumore. Sono stati identificati migliaia di microRNA diversi, ognuno capace di regolare la produzione di un gruppo di proteine specifiche. Circa il 50% dei microRNAindividuati finora sono associati a malattie tumorali.

E’ possibile bloccare l’azione dei microRNA usando gli antagomirs che sono dei farmaci molecolari specifici per il microRNA che si vuole bloccare e che hanno una azione specifica e senza effetti collaterali. L’efficacia degli antagomir è stato dimostrata nei pazienti con infezione cronica da virus dell’epatite C. Il virus ha bisogno di legarsi al mir122 per replicarsi nel fegato. L’antagomir somministrato ai pazienti ha bloccato il legame del virus con il mir122 e ridotto la moltiplicazione dei virus e la gravità della malattia.

La leucemia linfatica acuta del bambino origina nel midollo durante lo sviluppo delle cellule B.Le cellule Bmature sono le cellule che fanno gli anticorpi e che per questo ci difendono dalle infezioni. La loro produzione avviene nel midollo dove si sviluppano dalle cellule staminali passando attraverso diversi stadi che prevedono differenziazione e proliferazione. La leucemia insorge quando qualcosa va storto durante lo sviluppo midollare. Sappiamo che i microRNA sono importanti nel midollo ma non conosciamo quali microRNA regolano proliferazione differenziamento delle cellule B nel bambino. Il nostro progetto si propone di identificare i microRNA che vengono prodotti nelle diverse fasi di sviluppo dei linfociti B nel midollo degli adulti (nei quali la leucemia linfoide acuta è molto rara), dei bambini normali e di quelli affetti con sindrome di Down (che hanno una aumentata incidenza di leucemia). Il confronto con cellule di leucemia linfoide dovrebbe rilevare se i microRNA identificati svolgono un ruolo nell’insorgenza del tumore e se la loro inibizione con farmaci molecolari possa rappresentare una nuova strategia terapeutica.

Scopo del Progetto: Vogliamo confrontare i micro-RNA che si trovano nelle cellule pro-B, pre-B e transizionali dei bambini normali , di quelli con la sindrome di Down con le leucemie linfoidi acute allo scopo di identificare i microRNA significativi e specifici per lo stadio differenziativo e il tumore.

Questo perché le leucemie linfoidi acute non sono tutte perfettamente identiche e la risposta alla terapia èeterogenea. E’quindi necessario trovare terapie specifiche ed efficaci per ogni paziente.Il fine ultimo è lo sviluppo di farmaci molecolari specifici per il tumore e il paziente.

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